Organizzato in Direzioni generali con il regio decreto 9 ottobre 1861, n. 255 (in vigore dal 29 ottobre), il Ministero dell'interno ebbe competenza su pubblica sicurezza, amministrazione comunale e provinciale, opere pie e sanità, carceri, archivi generali del Regno. Con il r.d. 14 dicembre 1866, n. 3475 le Direzioni generali furono denominate Direzioni superiori, riassumendo la precedente denominazione con il r.d. 3 luglio 1887, n. 4707. Con il r.d. 31 dicembre 1922, n. 1718 la Direzione generale carceri e riformatori fu trasferita al Ministero della giustizia e affari di culto, mentre da quest'ultimo al Ministero dell'interno passarono le Direzioni generali affari di culto e del Fondo per il culto e Fondo beneficenza e religione nella città di Roma, con il r.d. 20 luglio 1932, n. 884.
Con il r.d. 15 aprile 1940, n. 452 il Ministero fu organizzato in un Gabinetto, una Segreteria particolare e otto Direzioni generali: pubblica sicurezza, amministrazione civile, affari generali e personale, sanità pubblica, affari di culto, Fondo per il culto, demografia e razza, servizi antincendi; ad essi si aggiungeva un istituto di sanità pubblica. Nel 1945 furono soppressi la Direzione generale demografia e razza e i servizi istituiti durante la guerra. Nel 1948 fu istituita la Direzione generale per l'assistenza post-bellica, che in seguito si fuse con i servizi di assistenza e beneficenza della Direzione generale dell'amministrazione civile, formando nel 1949 la Direzione generale dell'assistenza pubblica. Quest'ultima venne soppressa dal decreto Presidente Repubblica 24 luglio 1977, n. 617, con il trasferimento alle funzioni alla Direzione generale dei servizi civili e alla Direzione generale per la protezione civile e i servizi antincendi. Con lo stesso decreto la Direzione generale degli affari di culto e la Direzione generale del Fondo per il culto furono fuse nella nuova Direzione generale degli affari dei culti.
In precedenza era stata trasferita al neo istituito Ministero per i beni culturali e ambientali (decreto legge 14 dicembre 1974, n. 657, convertito nella legge 29 gennaio 1975, n. 5) la Direzione generale degli Archivi di Stato, istituita con il d.p.r. 30 settembre 1963, n. 1409 al posto dell'Ufficio centrale degli Archivi di Stato dipendente dalla Direzione generale dell'amministrazione civile. Le funzioni in materia archivistica rimaste al Ministero dell'interno, ed esercitate da un Ispettorato per i servizi archivistici, furono determinate dal d.p.r. 30 dicembre 1975, n. 854, poi aggiornato dal decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 281 e dal d.p.r. 8 gennaio 2001, n. 37.
Sulla base della delega contenuta nell'art. 40 della l. 21 aprile 1981, n. 121, il d.p.r. 24 aprile 1982, n. 340 ha previsto, fra l'altro, che con decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri, si sarebbe provveduto all'organizzazione interna degli uffici centrali, con articolazione di livello dirigenziale in uffici, servizi e divisioni (art. 3). Tale previsione fu realizzata dal d.p.c.m. 5 settembre 1985 (poi modificato dal d.p.c.m. 25 gennaio 1991). Le Direzioni generali del Ministero risultarono allora articolate in un Ufficio coordinamento e affari generali, un Ufficio studi e affari legislativi, nonché in Servizi, a loro volta ripartiti in divisioni.
Tale strutturazione è stata poi superata dal d.p.r. 7 settembre 2001, n. 398 (emanato sulla base del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300) che ha introdotto una organizzazione basata su quattro Dipartimenti (per gli affari interni e territoriali; della pubblica sicurezza; per le libertà civili e l'immigrazione; dei vigili del fuoco, del soccorso pubblico e della difesa civile), suddivisi in Direzioni centrali. Nell'ambito di ciascuna di queste ultime, poi, sono stati individuati i posti di funzione dirigenziali da attribuire ai funzionari della carriera prefettizia e le relative funzioni. L'articolazione è per uffici, aree e servizi, così come risulta dai quattro decreti ministeriali del 18 novembre 2002, del 4 agosto 2005, del 28 marzo 2007 e del 22 ottobre 2012). Il d.p.r. 8 marzo 2006, n. 154 ha introdotto poi il Dipartimento per le politiche del personale dell'Amministrazione civile e per le risorse strumentali e finanziarie, i cui uffici costituivano Direzioni centrali del Dipartimento per gli affari interni e territoriali. Talune modifiche all'organizzazione sono state poi introdotte dal d.p.r. 24 novembre 2009, n. 210.
Da ultimo, il d.p.r. 398/2001 è stato abrogato dal d.p.c.m. 11 giugno 2019, n. 78, emanato in base alla l. 9 agosto 2018 (art. 4 bis). I cinque Dipartimenti precedentemente individuati rimangono gli stessi, ma con modifiche nella loro partizione interna in Direzioni centrali. Sono previsti successivi decreti ministeriali per l'individuazione e la definizione dei compiti degli uffici.